腫瘤免疫聯(lián)合治療時代，國產(chǎn)PD-1新藥正在布局這一領(lǐng)域

腫瘤免疫治療正邁向2.0時代。

近日，全球醫(yī)療研究服務(wù)機構(gòu)IQVIA發(fā)布“2023-2027全球腫瘤趨勢”報告。報告顯示，腫瘤學研究和開發(fā)越來越關(guān)注針對實體瘤的靶向藥物。PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑在過去十年中出現(xiàn)了顯著增長，但從2018年開始下降，表明市場擁擠，并轉(zhuǎn)向更新的靶向分子。

(資料圖片僅供參考)

即便如此，報告仍認為，未來PD-1/PD-L1免疫抑制劑會繼續(xù)成為一些腫瘤類的骨干治療，而突破點就在于聯(lián)合療法。截至2023年4月，超過80%的PD-1/PD-L1抑制劑臨床試驗正在研究其與其他藥物聯(lián)合使用。

前述報告揭示的免疫聯(lián)合治療趨勢在6月上旬召開的第三屆“人民好醫(yī)生·金山茶花計劃”總結(jié)會上得到印證。第一財經(jīng)注意到，該會議期間，肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、婦科腫瘤等九大癌癥領(lǐng)域的專家、學者在談及腫瘤治療最新進展時，均不約而同地聚焦在“免疫+”上。

一方面，“免疫+化療”的聯(lián)合治療方式，已成為國內(nèi)獲監(jiān)管部門批準、用于治療“可手術(shù)非小細胞肺癌”的基本治療模式；另一方面，免疫治療與抗血管、靶向藥、ADC等不同機制藥物的聯(lián)合臨床試驗，也讓如卵巢癌、胰腺癌等免疫學上的“冷腫瘤”看到希望。

當免疫融合模式日趨多樣化，如何確保創(chuàng)新療法既安全有效又不會造成過度醫(yī)療？在內(nèi)卷嚴重的免疫抗腫瘤新藥研發(fā)賽道，國內(nèi)創(chuàng)新藥企又應(yīng)如何突圍？

多種實體瘤免疫聯(lián)合治療獲突破

所謂免疫治療，即指利用患者自身的免疫力來抗擊腫瘤，這類藥物不能直接消滅癌細胞，而是激活針對癌細胞的免疫反應(yīng)，讓免疫細胞成為殺死癌細胞的利器。

PD-1/L1等免疫檢查點抑制劑被業(yè)界普遍認為是迄今為止對臨床實踐影響最大的免疫治療藥物，它們主要通過改善腫瘤周圍免疫微環(huán)境，激活免疫細胞活性，讓免疫系統(tǒng)能夠重新“進攻”癌細胞。作為較具廣譜性的藥物，PD-1/L1近年來已在一系列腫瘤中取得了陽性臨床結(jié)果。

根據(jù)前述IQVIA報告，免疫檢查點抑制劑（主要是PD-1/PD-L1檢查點抑制劑）2022年占全球支出的410億美元，高于2017年的96億美元。

福建腫瘤醫(yī)院黃誠教授對第一財經(jīng)等媒體介紹稱，從靶向治療時代到免疫治療時代，“減少化療”的趨勢越來越明確。對比來看，化療和免疫療法同樣可以用于長期維持治療，但前者會讓患者受到較大傷害，而后者對于患者損傷不大。

以肺癌為例，黃誠援引數(shù)據(jù)說，四年前，晚期肺癌患者的中位生存期不會超過一年，隨著免疫治療這幾年的進展，晚期患者五年生存率可以達到20%~30%；如果是能夠手術(shù)的早期肺癌患者，五年生存率則可達70%~80%。6月初，ASCO（美國臨床腫瘤學會）大會上的一份研究顯示，免疫治療可以使四分之一的病人在腫瘤切下來后，完全找不到腫瘤細胞。

“免疫治療正讓肺癌晚期病人向慢性病轉(zhuǎn)化，早期病人五年生存率得到進一步提高。”黃誠表示。

然而，免疫治療也非萬能。一名熟悉腫瘤新藥研發(fā)的醫(yī)藥界人士告訴記者，由于缺乏特異性和高表達的靶點抗原，免疫療法的“廣譜性”對于實體腫瘤的治療效果往往會因人而異、因瘤種而異。此外，免疫治療的耐藥性和毒副反應(yīng)問題也不容忽視。

以PD-1/L1單抗為例，雖然已獲批用于20多種癌癥治療，但僅在少數(shù)瘤種（如cHL、黑色素瘤）中應(yīng)答較好，多數(shù)實體瘤中PD-1/L1單抗ORR（客觀緩釋率）在10%~30%之間，能夠從PD-1/L1單抗獲益的患者始終是少部分。

全球消費數(shù)據(jù)顯示同樣趨勢。根據(jù)前述IQVIA報告，2022年免疫檢查點抑制劑近50%的全球支出用于肺癌和腎癌。

如何破局？多名腫瘤專家在前述會議中表示，雙抗、CAR-T等新興免疫治療方法的問世以及多種免疫聯(lián)合方案的推出將給患者治療帶來希望。

“現(xiàn)在胃癌的治療不單純是PD-1/PD-L1。”北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳表示，在免疫治療方面，新的臨床試驗還包括PD-1聯(lián)合CTLA-4的雙抗治療、CAR-T治療以及針對其他新靶點的治療等。此外，一些“靶免結(jié)合”的聯(lián)合治療已經(jīng)展現(xiàn)出較好的療效。

鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，全球約47％的鼻咽癌患者來自中國。同時，由于早期癥狀不典型，七成左右鼻咽癌患者就診時已經(jīng)是中晚期。據(jù)中山大學腫瘤防治中心常務(wù)副院長馬駿介紹，未來兩年，PD-1相關(guān)的臨床試驗或?qū)橥砥诒茄拾┗颊邘砩娅@益。其中一項就是將PD-1與抗血管抑制劑聯(lián)用的研究。

不過，隨著免疫融合模式日趨多樣化，衡量一種創(chuàng)新療法是否適合從臨床試驗走向標準治療也變得更加復雜。

廣東省人民醫(yī)院首席專家、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍認為，判斷一種聯(lián)合診療方案是否精準，需要根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，并綜合毒性可耐受、成本效益佳、治療周期數(shù)量少等諸多因素。

“國家層面正著手制定健康中國行動癌癥防治實施方案，下一步會由牽頭醫(yī)院推薦完善靶向治療、免疫療法、輔助化化療等新治療技術(shù)的診療規(guī)范。”國家衛(wèi)健委醫(yī)療應(yīng)急司司長郭燕紅在上述會議上如是表示。

國產(chǎn)PD-1的新增長空間何在

多名業(yè)界人士認為，在免疫聯(lián)合治療時代，PD-1/PD-L1藥物的臨床和商業(yè)價值不容小覷。但由于國內(nèi)外藥企已上市和在研產(chǎn)品數(shù)量眾多，市場競爭風險和監(jiān)管壓力都將進一步加大。

6月12日，港股創(chuàng)新藥企嘉和生物（06998.HK）發(fā)布公告稱，“本公司已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局告知，杰諾單抗（GB226）用于治療復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的新藥上市申請未獲批準。”

杰諾單抗也成為第一款被國家藥監(jiān)局拒批的PD-1產(chǎn)品。前述醫(yī)藥界人士認為，目前，PD-1等抗腫瘤藥物的靶點扎堆現(xiàn)象和國內(nèi)創(chuàng)新藥企的快速跟隨（fast-follow）策略讓國家藥監(jiān)局對相關(guān)適應(yīng)癥藥品的審評更趨審慎，“以臨床價值為導向”的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則正在被不斷落實、落細。

“如何真正讓患者從腫瘤免疫治療中取得最大的生存獲益，已成為創(chuàng)新藥企繞不開的課題。”該名醫(yī)藥界人士說。

隨著免疫治療成為一些腫瘤全周期治療的基礎(chǔ)，在肺癌和乳腺癌等腫瘤治療中從晚期走向早期，業(yè)界看好PD-1/PD-L1在拓寬圍手術(shù)期適應(yīng)癥之后，進一步打開市場空間。

民生證券6月14日發(fā)布的一份研報稱，目前，進口PD-1/PD-L1已獲批多項圍手術(shù)期適應(yīng)癥，而國產(chǎn)PD-1/PD-L1尚無圍手術(shù)期適應(yīng)癥獲批上市。

圍手術(shù)期治療是指術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后治療方案及模式，其中，術(shù)前治療稱為新輔助治療，術(shù)后治療稱為輔助治療。

目前，國內(nèi)已有多款國產(chǎn)PD-1/PD-L1布局圍手術(shù)期，多項適應(yīng)癥已進入臨床III期。

第一財經(jīng)6月20日查詢發(fā)現(xiàn)，目前，百濟神州的替雷利珠單抗針對非小細胞肺癌的新輔助/輔助治療、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對早期或局部晚期三陰性乳腺癌新輔助治療，均已進入三期臨床。

另一方面，伴隨ADC(抗體偶聯(lián)藥物)、小分子藥物技術(shù)的成熟，它們與PD-1/L1聯(lián)用，或?qū)⒃鰪奝D-1阻斷治療的活性，產(chǎn)生較好的聯(lián)用效果。

“隨著小分子物質(zhì)逐漸獲批上市，將會和不同的抗體類藥物如ADC藥物、雙抗類藥物以及細胞治療共同組成一個非常強大的淋巴瘤免疫靶向治療的組合方案，或者理解為一個組合拳，這很可能對淋巴瘤治療帶來新的突破。”北京大學腫瘤醫(yī)院黨委書記、大內(nèi)科主任朱軍說。

前述IQVIA報告預(yù)測，目前，許多PD-1/PD-L1抑制劑正在被用作與其他分子的聯(lián)合療法，而這一趨勢預(yù)計將持續(xù)下去。到2027年，PD-1/PD-L1抑制劑的全球支出將超過700億美元。

但由于PD-1的廣譜性也意味著其對于不同腫瘤的免疫增強效果不同，前述醫(yī)藥界人士提示稱，目前還需要尋找到新的驅(qū)動基因突變并開發(fā)相關(guān)藥物，或腫瘤特異的高表達biomarker（生物標志物），進行靶向，這是落實精準治療的關(guān)鍵。

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