世界消息！新興藥物發(fā)現技術崛起，國內DEL龍頭多元化布局丨前沿醫(yī)藥觀察①

作為新藥研發(fā)的源頭，藥物發(fā)現的意義不言而喻。

(資料圖片僅供參考)

DEL（DNA-Encoded Library，DNA編碼化合物庫）技術兼具高效率和低成本兩大優(yōu)勢，將分子庫規(guī)模由數百萬個提升至數萬億個，給新藥開發(fā)早期篩選帶來質的飛躍，成為近年來最受關注的藥物發(fā)現技術之一。

成都先導（688222.SH）是國內最早布局DEL技術的企業(yè)，其DNA編碼化合物庫小分子種類已超過1.2萬億，居全球首位。該公司董事長李進博士接受第一財經采訪時表示，2021年全球藥物研發(fā)領域投入資金超過2000億美元，即使僅10%應用于藥物發(fā)現，對于DEL技術而言，也意味著相當大的市場空間。近年來DEL技術在全球領先制藥公司中的使用頻率越來越高，未來隨著兩大主要技術障礙被攻克，市場份額還將持續(xù)增加。

據悉，全球利用DEL技術篩選小分子藥物進度最快的管線是GSK（葛蘭素史克）的sEH和RIP1K抑制劑，目前已進入臨床二期。

DEL作為新興篩選技術漸獲市場認可

21世紀初以來，由于生物技術的突飛猛進，特別是基因組學的出現，許多新的疾病靶點和探針被陸續(xù)“發(fā)現”，制藥公司以此為“篩”大力開發(fā)小分子藥物，推動行業(yè)迎來爆發(fā)式發(fā)展。然而隨著藥物研發(fā)的深入，受限于不少新靶點缺乏足夠的臨床驗證與可篩選的小分子庫以及其它治療模式出現(如抗體，細胞治療等)，小分子藥物的上市節(jié)奏未能實現預期。

為實現小分子藥物研發(fā)的突破，制藥公司一方面持續(xù)深耕已有化合物庫，利用新的靶點尋找尚未被篩選的化合物，另一方面，通過應用FBDD（基于分子片段的藥物設計）/SBDD（基于結構的藥物設計）、DEL（DNA-Encoded Library，DNA編碼化合物庫）等新一代藥物發(fā)現技術，推動化合物庫規(guī)模增長。

DEL是小分子藥物發(fā)現領域一種基于親和力的高通量篩選技術，最早由美國斯克里普斯（Scripps）研究院的Sydney Brenner（2002年諾貝爾生理與醫(yī)學獎獲得者）和Richard Lerner（時任斯克里普斯研究所所長）于1992年提出并申請了發(fā)明專利（已于2012年到期）。隨著二代測序技術的發(fā)展，測序通量大幅提高、測序成本大大降低使得該項技術設想得以實現。

由于能夠實現一個靶點同時對百億級數量的分子進行篩選，因此相比傳統的高通量篩選（HTS），DEL不僅在數量上有量級優(yōu)勢，且篩選用時短，篩選費用低，結構覆蓋空間密度大，讓新藥開發(fā)早期篩選有了質的飛躍。2017年時，該項技術的市場份額只有1%左右，隨著優(yōu)異性能逐步被認可，目前已被全球上百家藥企和生物技術公司應用。

李進對第一財經表示，目前一些制藥企業(yè)針對純化蛋白類靶點進行化合物篩選時，首選使用的是DEL，全球前20大藥企中幾乎都在應用該項技術，直接與成都先導在DEL領域有長期合作的公司數量也已超過300家，“作為一項新興篩選技術，DEL已脫離學術研究階段，逐漸獲得市場認可，成為在大規(guī)模工業(yè)化新藥發(fā)現研究中一項常規(guī)應用技術。”

李進稱，DEL技術還存在不少挑戰(zhàn)，最主要有兩大障礙，一是不能直接進行功能性篩選，無法直接獲得化合物功能信息；二是無法針對復雜生物體系進行篩選。未來如果能克服，DEL技術將憑借其在可篩選分子的種類、數量以及篩選效率上的巨大優(yōu)勢實現對高通量篩選技術的替代，市場份額將持續(xù)增加。

短期來看，DEL技術發(fā)展的突破點主要集中在DEL庫分子多樣性、成藥性、可靠性的進一步提升，以及應用場景的拓展方面。

國內龍頭創(chuàng)新OpenDEL®產品銷量年增10倍

據國海證券，在新藥研發(fā)難度持續(xù)加大、研發(fā)成本持續(xù)上升及專利懸崖等多重壓力下，全球藥物發(fā)現CRO需求呈現快速增長趨勢。

全球較早進入DEL領域的企業(yè)有GSK、X-Chem、成都先導（HitGen）和Nuevolution等。隨著Nuevolution被安進收購，以及藥明康德等CXO企業(yè)的進入，行業(yè)格局已較初期出現較大變化。目前來看，對DEL技術應用最為成熟、規(guī)模最大的企業(yè)依然是GSK，公司在研一款可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑GSK2256294，是第一個由DEL技術發(fā)現并進入臨床試驗的小分子化合物。

在變現模式上，GSK主要利用DEL平臺進行創(chuàng)新藥自主研發(fā)，不對外服務，通過藥物上市實現技術到產品的變現；X-Chem、藥明康德（603259.SH）等則依靠DEL平臺為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)提供高溢價的藥物篩選外包服務，這種方式已經獲得一定成功。

成都先導作為我國最早進入DEL領域的企業(yè)，采用新藥研發(fā)服務、新藥在研項目權益轉讓及自主研發(fā)項目推進至臨床階段乃至遠期實現上市銷售相結合的經營模式。

在新藥研發(fā)服務領域，該公司近年來持續(xù)創(chuàng)新產品和服務，推出了自助式篩選DEL產品OpenDEL®，雖然由于非排他屬性，其單一價值較小，但因不受IP限制，使用客戶群體非常廣泛，有望成為新的收入增長點。同時，對于中小生物技術公司和研發(fā)機構來說，這類工具式產品有助于他們以較低成本使用DEL技術，也能促進DEL技術的普及應用。李進對第一財經介紹，2021年OpenDEL®產品的銷量同比增長超過10倍。

李進表示，公司采用短中長期三種方式（新藥研發(fā)服務、不同階段在研項目轉讓、遠期藥物上市）相結合的經營模式，旨在讓化合物庫可以覆蓋藥物開發(fā)的整個生命周期，從而最大程度開發(fā)化合物庫的價值，目前來看，這一經營模式成效顯著，預計未來5到10年內，公司都將繼續(xù)采用這一經營模式。

藥明康德等CXO龍頭是DEL領域后來者，現有DEL庫分子數量規(guī)模約為900億個，服務客戶超1200家。藥明康德DEL業(yè)務近年來收入增長迅速，但由于公司體量龐大，對整體業(yè)績影響相對較小，其所在的生物學業(yè)務2022年上半年營收占比在6%左右。業(yè)內人士稱，藥明在DEL領域布局，更多是期望切入藥物研發(fā)早期階段，為后續(xù)CXO業(yè)務引流。

隨著參與者增多，行業(yè)競爭環(huán)境勢必發(fā)生變化。對此李進表示，DEL技術仍有巨大待開發(fā)空間，入局者持續(xù)增加本身也意味著這一行業(yè)的發(fā)展?jié)摿κ艿礁嚓P注。

對于未來DEL行業(yè)格局，李進認為，可能會有三類參與者同時存在：第一類是少數技術領先的DEL服務龍頭供應商，這類企業(yè)仍有望憑借先發(fā)優(yōu)勢及其規(guī)模實現快速發(fā)展；第二類是大、中型制藥企業(yè)內部發(fā)展的DEL能力，主要服務內部項目，這類企業(yè)由于分子庫規(guī)模相對有限，篩選能力受限，因此一定程度上會對第一類企業(yè)形成業(yè)務需求；第三類則是將DEL技術與AI或高通量合成等其它技術有效結合在一起的“DEL+”型企業(yè)。

本文不構成任何投資建議，投資者據此操作，一切后果自負。市場有風險，投資需謹慎。

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