全球今熱點：“細胞治療”行業監管逐步推進 “上海版”管理規定下月生效

當下，細胞治療領域正被業界寄予厚望，而細胞治療藥品行業也亟需建立起健康合規上的生態鏈。

在近日舉辦的第24屆上海國際生物技術與醫藥研討會上，中國工程院院士、中國科學技術大學免疫學研究所所長田志剛在接受第一財經采訪時表示，免疫細胞藥物是繼小分子藥物、大分子蛋白與核酸藥物之后的生物醫藥第三紀元。

“細胞治療是生物醫藥領域下階段的重點任務。”中國工程院院士詹啟敏也公開表示，相關技術攻關重點在于：嘗試利用細胞產品對重大慢性疾病進行臨床治療的嘗試，各種來源于細胞的無核細胞產品的規模化獲得及臨床應用探索等。

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行業監管迫在眉睫

國家發改委于今年5月22日印發關于《“十四五”生物經濟發展規劃》的通知，其中均有關于細胞治療領域的重要內容及指示，這對于提升我國生物技術創新能力、推動醫療健康產業發展、推動政策先行先試等有重大意義。

公開數據顯示，2021年我國細胞治療領域投融資事件達59起，投融資金額突破百億大關，達101.34億元。

目前，國內已獲批上市的2款CAR-T細胞治療藥品（一款為來自復星凱特、一款來自藥明巨諾），其中，復星凱特“奕凱達”已被納入了45個城市的“惠民保”；同時，國內也另有數10家制藥企業正在開發自體細胞治療藥品的研發、生產。

不過，上述藥品進展迅速的同時也給監管提出不少挑戰。“由于CAR-T細胞具有‘活藥’生物屬性，其規范和安全用藥特殊且尤為重要。”上海市藥監局藥品監管處處長史嵐表示，因此監管難點面臨著藥品時限急、風險大、生產難等，“風險大是因為CAR-T細胞供者材料來源于人體，可能含有傳染病病原體，對于防止交叉污染、混淆和差錯的要求高；生產難是因為其生產環節長，設備和工藝復雜，儲運溫度敏感等。”

事實上，從2003年至今，國家藥監局（CDE）已經出臺10份關于基因與細胞治療領域的指導原則（包括征求意見稿）。

上海市藥監局也制定了地方規范性文件《上海市自體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療藥品監督管理暫行規定》（下稱《規定》），該《規定》從機構人員、質量體系、生產工藝、設施設備等方面羅列了詳細要求，并即將于9月1日起生效。

史嵐表示，《規定》對于CAR-T治療藥品的監管下，比如在質量管理體系上，CAR-T治療藥品的質量管理體系應當覆蓋原料、輔料和包裝材料供應商管理，供者材料驗收，藥品生產、儲存、配送和交換環節；而在采取委托方式時，持有人和受托生產企業的質量管理體系應當有效銜接。

也有相關藥企提出，異體CAR-T細胞在制程以數百倍體量放大、以及異地制備的過程中，如何確保細胞制劑在藥理、毒理上的合格性，并確保不同批次的藥品在質量水平上一致？

史嵐則以《規定》為例表示，生產企業進行細胞治療藥品生產放行和上市放行時，應當核對供者材料和細胞治療藥品的一致性，審查所有相關的原始數據、工藝過程記錄、環境監測及檢驗過程記錄，以及供者材料采集、運輸過程、驗收及儲存記錄等，“當確認藥品生產符合工藝規程和質量標準時，方可作出藥品上市放行決定。”

建立健康合規的生態鏈

健康合規的細胞治療藥品生態鏈如何建立？

上海仁濟醫院血液科主任侯健對記者表示，從臨床科室管理來說，醫療安全是所有工作的基石，“從患者角度來看，當下在CAR-T細胞治療藥品層面，其不可控性相對比小分子藥物、大分子藥物要更大。我們團隊從2016年開始做CAR-T細胞治療藥品的臨床研究，有病例顯示，該藥品前期對腫瘤數據殺傷非常好，但后續患者仍然會出現腫瘤溶解綜合征，急性腎功能不全等情況。”

作為最早牽頭完成國內第一項CAR-T的注冊臨床研究的專家，中華醫學會血液學分會副主任委員、上海瑞金醫院副院長趙維蒞則稱，CAR-T細胞治療藥品使用的是作為治療載體的細胞為人體活細胞，屬于定制化產品，從決定使用CAR-T，到對患者進行單采血，到回輸CAR-T，整個過程共有600多個步驟，“因此，臨床用藥監測、用藥安全是這一創新療法的安全閥。”

“對于治療過程中會出現的不良反應，我們在院內聯合多學科診療（MDT）保證CAR-T的全程安全管理。”趙維蒞說。

與此前由醫院來進行CAR-T制劑生產、制備所不同的是，下階段更多企業也會陸續參與。業內普遍認為，在細胞制劑標準制定上，引進第三方檢測具有一定必要性。

上海市食品藥品檢驗研究院業務主管楊燕認為，比如，無菌檢查在細胞治療藥品上是重要指標，體現了一定的安全性，這方面，第三方檢測機構會更具公開性、更具系統性；與企業、醫院去生產細胞治療藥品相比，其相關檢測儀器和設備也更完備。

“相對于大型藥企，一些小型藥企可能不具備完備的檢測平臺和體系，而在選擇第三方專業檢測機構時，也要基于風險原則對其進行一定的資質評估。”上海藥品審評核查中心主審審評員于玲莉稱。

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