獨家專訪袁鈞瑛：現在是新藥研發好時機

世衛組織上個月發布報告預計，目前全球有超過5500萬人患有癡呆癥。到2030年全球癡呆癥患者人數將大幅增加40%至7800 萬。和癡呆癥一樣，帕金森病也同屬神經退行性疾病。這種疾病在剝奪了患者生而為人的尊嚴的同時，也激發了一些科學家決定為人類對抗這一疾病的研究付出一生努力。

坐落在上海張江?？坡?00號的中國科學院生物與化學交叉研究中心（下稱“交叉研究中心”）明年即將走過它的第一個十年。生物與化學的交叉在下一代藥物的研究中正發揮越來越重要的作用，領銜組建并帶領交叉研究中心取得眾多引領性成果的袁鈞瑛教授，是最早發現細胞死亡機制的人之一。近日在上海生物醫藥周期間，她接受了第一財經記者的獨家專訪。

最早發現細胞死亡機制的人之一

袁鈞瑛出生在上海，復旦生物系畢業后考入上海第一醫科大學，后赴美國攻讀博士，先后在哈佛大學和麻省理工學院獲得博士及博士后學位。1990年，袁鈞瑛受聘于哈佛大學醫學院，最終成為哈佛大學醫學院細胞生物學系終身教授，并當選美國科學院院士。2012年，袁鈞瑛領銜組建中國科學院生物與化學交叉研究中心并擔任中心主任。去年年初，袁鈞瑛全職回國。

這是袁鈞瑛第一次接受媒體采訪，一頭銀發的她始終面帶微笑。長期在科研一線工作，袁鈞瑛性格隨和，喜歡和年輕人一起聊天交談，穿著風格也很年輕。

袁鈞瑛長期應用化學生物學的方法研究細胞死亡機理問題，她是最早發現老年癡呆和神經退行性疾病的病理特征是細胞死亡與神經炎癥的人之一，對哺乳動物細胞兩種不同的細胞死亡方式（細胞凋亡和程序性壞死）的研究做出了開創性的發現。她開發的程序性壞死抑制劑（necrostatins），證明了程序性壞死的調控在人類神經退行性疾病中存在重要的意義。

細胞程序性壞死在急性腦損傷、急性肝損傷、癌癥、神經退行性疾病中都發揮重要的作用。受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是介導細胞死亡的重要激酶，抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預神經退行性疾病的策略。袁鈞瑛在全球首次開發了RIPK1激酶專一性小分子抑制劑，影響深遠。

目前RIPK1抑制劑已被Denali Therapeutics和賽諾菲公司作為治療肌萎縮性側索硬化癥（ALS），阿爾茨海默氏病（AD）和新冠新藥進入了人類臨床試驗。

在采訪中，袁鈞瑛首次透露了她當年為何對在中國成立生物與化學交叉研究中心有興趣。“在我們開始研究細胞壞死之后，我就一直覺得拿小分子直接來尋找一個可以被小分子抑制的靶點還挺重要的，所以我就想用化學的方法來做，希望找到能夠阻止細胞凋亡的抑制劑。很多公司做了十幾年一直找不出來，我認為這主要是技術方面的問題。”袁鈞瑛對第一財經記者表示。

袁鈞瑛的大伯袁承業院士是中科院上海有機化學研究所研究員，也正是袁承業院士一次到訪美國促成了袁鈞瑛回國開展工作。“我大伯有一次到波士頓來看我，他知道我的問題，希望能幫助我，后來就介紹我與有機所馬大為教授合作，我們合作了好多年。”袁鈞瑛告訴第一財經記者，“我們是生物學家，做小分子的話肯定需要跟化學家合作的。”

不過最終袁鈞瑛選擇回國發展，還是出于對上海的熱愛。“其實我和哈佛的化學家也合作了很多，他們幫我改進了小分子。”袁鈞瑛坦言，“所以也不是說我的工作在美國不能做，但是作為上海人，我還很喜歡上海，所以就選擇回來了。”

回國后，袁鈞瑛課題組的研究方向仍然聚焦在RIPK1小分子抑制劑的適應證。“現在這個抑制劑在神經退行疾病方面已經展現出很大的潛力，在對抗一些炎癥方面，比如腸炎、關節炎也有潛在的益處。”袁鈞瑛對第一財經記者表示。

為諾貝爾化學獎做出重要貢獻

在袁鈞瑛還是哈佛研究生一年級學生的時候，就發現老年癡呆也好，神經退行性疾病也好，它們共同的一個病理特征是細胞死亡與神經炎癥，她也成為最早期發現這一現象的人之一。

為了深入研究其中的機制和關聯，袁鈞瑛又在麻省理工學院的羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）教授實驗室繼續研究。在此期間，袁鈞瑛確定了ced-3和ced-4蛋白是秀麗隱桿線蟲程序性細胞死亡的幕后推動者，并在之后鑒定了ced-3的哺乳動物同源物，也就是caspase-1。

這些發現為她的導師霍維茨2002年獲得諾貝爾化學獎做出了重要貢獻?；艟S茨教授因發現線蟲中控制細胞死亡的關鍵基因，并揭示這些基因如何在細胞死亡過程中相互作用，以及人體內也存在相應基因而獲得諾獎。

袁鈞瑛向第一財經記者表示，她最初研究細胞死亡機制純粹是興趣使然。“人的神經細胞會相互連接，這樣獲得營養就活下來了，但是一部分沒有連接起來的細胞就被餓死了。而且在早期發育的時候會有神經細胞死亡，在人的生命終結時也會有這樣的現象。”她告訴第一財經記者，“當時我就對神經細胞為什么在發育過程當中會被餓死這個現象很感興趣，但當時沒有人去研究，于是我就決定去研究。”

而真正觸動袁鈞瑛要為這項研究付出一生努力的是她上的一門關于神經退行性疾病機理的課程。“當時醫生還把自己的病人帶到課堂里來給我們看，我第一次看到神經退行性疾病患者的樣子，那些病人不能夠自己走路，精神狀態都特別差，人很瘦，特別是舞蹈癥病人，他們坐在輪椅上不停地手舞足蹈。這對我的觸動很大，我想這個病是把人的最基本的尊嚴都剝奪了。”袁鈞瑛告訴第一財經記者。

2005年，袁鈞瑛首次開發了RIPK1抑制劑Nec-1。但如果這種抑制劑僅能抑制神經炎癥和細胞死亡，而無法讓細胞恢復穩態，就會影響細胞正常功能的發揮。如果能夠在抑制神經炎癥的同時，激活細胞內的自噬途徑，那么就能恢復細胞穩態并促進病理蛋白聚集物的降解。

基于這些考慮，袁鈞瑛團隊參考了RIPK1及其抑制劑Nec-1的發現過程，并采用化學遺傳學，運用復合的小分子化合物高通量篩選模式，尋找能夠同時抑制細胞死亡和炎癥并激活自噬的小分子化合物，再進一步尋找小分子的作用靶點。他們從17萬個化合物中進行多輪篩選，最后找到了符合上述要求的小分子，并進一步通過構效改造，獲得了活性較高的小分子Apostatin-1。

中國RIPK1靶點藥研發進入關鍵階段

RIPK1抑制劑已經成為神經退行性藥物研發的熱門靶點，在國內也有幾家公司進入臨床試驗階段。袁鈞瑛預計，相關藥物可能會在未來2-3年看到一些關鍵性的突破。

袁鈞瑛告訴第一財經記者：“RIPK1現在處于一個關鍵的發展時期，包括對疾病適應證的選擇，臨床標志物的選擇等，都很關鍵。尤其是針對老年癡呆這樣的疾病，我認為僅靠RIPK1抑制劑還是不夠的，那么需要和什么藥一起聯用，這些都是需要研究的問題。”

今年6月，美國批準了Biogen公司的抗阿爾茨海默病藥物，也是近20年來首次。“阿爾茨海默病患者往往是老年人，這對于藥物的研發而言其實是有優勢的。因為如果能夠在一定程度上延緩病程，把患者的生存率延長5~10年，那么從某種意義上來看，就已經是治愈了。”袁鈞瑛對第一財經記者表示，“所以投資阿爾茨海默藥的研發，無論對家庭還是對社會，都是一個非常值得的投資。”

但她坦言，目前阿爾茨海默藥研發的最大難點就是致病機制仍然不清楚。“對一個病理不清楚的疾病想要開發藥，那肯定是很難做的。所以我們交叉研究中心現在的目標就是想要把這些神經退行性疾病的基礎機理清楚，從這些基礎機理里面來找出可以靶向的疾病靶點和藥物的靶點。”袁鈞瑛對第一財經記者表示。

她認為，現在進行新藥研發是一個非常好的時機。“中國鼓勵原創藥開發絕對是一個很好的政策的轉變，我原來也是很擔心中國的新藥開發，好像大家都在做藥，做的又好像都是差不多的東西，這會造成大量資源的浪費。”袁鈞瑛說道。

袁鈞瑛把做原創藥和做芯片類比說道：“雖然做原創是很困難，需要很多時間打磨，但是這是我們現在必須做的，原來以為很多東西只要花錢買就可以了，但是現在發現不是這樣，芯片就是個例子。所以新藥開發的路雖然艱難，但也沒有別的選擇。”

正如芯片的生產設備在全球僅有少數企業擁有技術專利，為了打破源頭的壟斷，袁鈞瑛在組建交叉研究中心后，花了大量時間精力和財力打造關鍵設備的自主化。“我一直強調能夠找到推動關鍵設備技術的人，我們自己也會去研發這些設備，包括軟件應用的開發，算法和試劑等核心技術的開發。”袁鈞瑛對第一財經記者表示。

她還表示，交叉研究中心擁有很好的激勵人才的機制，知識產權分配到研究負責人（PI）的比例可以達到50%至60%。“現在很多科學家都愿意回來了，一些學生畢業后也愿意留在國內，因為中國已經擁有了可以做好科研的實力。”袁鈞瑛對第一財經記者表示，“公平來講，中國已經能夠提供至少達到美國中上水平的科研條件。”

在袁鈞瑛看來，盡管原創性的工作一般只能在學術的環境下才能夠實現，但是如果要把基礎科研推向市場，那么必須要有資本的參與。“我也把一些研究成果轉讓給企業開發。”袁鈞瑛表示，“科學家還是做科學家的事情，而合理、活躍的資本市場是把創新的發現轉變為產品的基本保障。”袁鈞瑛對第一財經記者表示。

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