藥物污染、文件被毀…FDA給印度藥企連發9封警告信 今日要聞

藥物污染，衛生條件堪憂，相關文件被撕碎……疫情導致美國食品和藥物管理局（FDA）的海外檢查中斷，但在檢查員重返印度后，發現一些制藥工廠存在違規行為。且這些行為已經導致了一系列惡性事件。

(資料圖)

世衛組織（WHO）此前確認，去年在岡比亞致70名兒童死亡、在烏茲別克斯坦致19名兒童死亡的止咳糖漿與印度兩家制藥廠有關。另有一家印度藥企生產的止咳糖漿中也被發現有毒成分。

在止咳糖漿致死事件發生后，印度政府已吊銷了十幾家藥廠的執照。目前，印度政府要求自6月1日起，全部止咳糖漿須通過指定實驗室檢測并獲得合格證書后方可出口。

盡管如此，作為全球最大的廉價藥品供應商，印度面臨來自各國以及國際組織越來越嚴格的審查。同時，不斷爆出的負面細節也打擊了相關企業股票，并“勸退”了該行業的一些投資者，印度標準普爾BSE醫療保健指數自2022年初以來下跌9.6%，而基準標準普爾BSE100指數則上漲了7.3%。

來自FDA的多重警告

近一段時間以來，FDA向印度數十家制藥廠商發出了通知和警告信，并從2022年印度取消相關旅行限制后，不斷親臨印度的制藥工廠。

拜登政府也就來自印度等國家的藥品供應發出警告，并試圖推動在美國國內生產更多藥品。

“這就像玩打地鼠游戲。”Quaero Capital LLP駐倫敦的基金經理王（Alice Wang）表示，已不再投資印度制藥公司，“印度在許多重要方面仍落后于中國，對高價值精密制造領域的一些投資最終可能面臨現實沖擊。”

實際上，多年來，FDA一直對印度工廠的標準提出警告。自2022年初以來，印度制藥商收到了9封FDA警告信，導致這些藥企的新產品無法進入美國。

FDA有權隨時對生產FDA監管產品的制藥公司進行檢查，并將其意見記錄在一張被稱為“483”的表格上。數十家印度制藥公司收到了483表格，其中列出了潛在的違規行為。

簡單而言，如果沒有問題，為NAI（No Action Indicated）狀態，即為“零缺陷”；如有問題，則為VAI（Voluntary Action Indicated）狀態，如果收到483表格后回復不及時或不接受則會導致被發警告信，這個狀態被稱為OAI（Official Action Indicated）。如果FDA不認同相關回復內容，將會發布進口警示（Import alart），拒絕該藥企產品入境。

值得一提的是，警告信在FDA官網可見，相關藥企的全球聲譽也將下滑，且其他國家衛生部門如看到該類警告信后，多數也會將相關公司的產品列入禁止進口名單。

近幾個月以來，針對印度藥物問題的披露速度有所加快。2月，總部位于印度欽奈的Global Pharma Healthcare召回了出口到美國的眼藥水和藥膏。近期，美國疾病控制和預防中心（CDC）正式將這些產品與美國81例耐藥細菌感染、4例死亡和 14例喪失視力的病例關聯起來。美國CDC表示，還有四人因滴眼液而不得不通過手術切除眼球。FDA在對該公司位于印度南部的工廠進行審查期間發現，工廠在滅菌和質量上都存在問題。

印度大藥企也無法置身事外

第一財經記者查閱WHO文件記錄可以看到，早在2022年10月5日，WHO就針對印度一家藥企生產的4種感冒和止咳糖漿發出了產品警告，原因是這些產品可能會導致急性腎損傷，并可能和岡比亞兒童死亡案相關。

WHO表示，實驗室分析顯示，上述糖漿含有二甘醇和乙二醇這兩種“污染物”，且含量“不可接受”，這些具有毒性的成分可導致急性腎損傷。

隨后，在今年1月的一份通報中，WHO表示，在過去四個月，各國報告了若干起確診或疑似高濃度二甘醇和乙二醇污染的兒童非處方止咳糖漿事件。病例來自至少七個國家，其中三個國家有300多人死亡。大多數病例是五歲以下幼兒。這些污染物是用作工業溶劑和防凍劑的有毒化學物質，即使少量服用也可能致命，不應該出現在藥物中。

WHO針對這些事件發布了三份全球醫療警報，并緊急呼吁各國行動起來，預防、發現和應對偽劣醫療產品事件。

到今年4月，WHO直接在一份涉及在馬紹爾群島和密克羅尼西亞聯邦發現一批劣質（受污染）愈創甘油醚糖漿TG糖漿的通報中表示，受影響產品的生產商為QP制藥有限公司，該公司位于印度的旁遮普邦省。營銷商是來自印度哈里亞納邦的TRILLIUM PHARMA。“迄今為止，所稱生產商和營銷商均未向WHO提供這些產品的安全性和質量保證。”WHO表示。

上述醫藥丑聞所涉及的多是印度小制藥生產商，產品并不出口到監管程度更高的歐洲和北美市場。

不過，隨后FDA發布的報告透露，實際上出現召回問題的并非僅僅是這些小藥企。

很難“舉出一家近年來未被FDA提到的大型印度仿制藥制造商”，《真相藥丸：印度藥品監管神話》合著者、前制藥公司高管塔庫爾 （Dinesh Thakur）表示：“人們只需要看看483表格和警告信就可以了。”

FDA檢查員曾記錄，在2019年和 2023年3月期間，印度按市值排名前五的上市制藥商之一Lupin，該藥廠工作人員僅調查了 1759件通知中的48件。

又如，FDA發現，自2020年以來，總部位于孟買的著名制藥商Cipla收到了三千多起美國患者對其在印度中部工廠生產的不明產品的投訴。但FDA檢查員在今年2月份訪問該工廠時才發現這些投訴。FDA檢查員寫道，投訴的十分之九與產品性能有關，并補充說工作人員未能實施“有效的糾正措施”以減少投訴。

據悉，FDA發給 Cipla的483表格長達23頁，列出了8個重大潛在違規行為。其中一個突出問題是，該工廠未能妥善保存重要的生產記錄，而是將裝有記錄紙的袋子放在標有需粉碎標識的袋子中。袋裝文件記錄的內容包括批次不明的藥物和實驗室樣品。

印度收入最高的制藥商Sun Pharmaceuticals Industries在印度西部的一家工廠也被FDA發出進口警報，原因是該工廠出現“重大”違規行為，其生產的膠囊樣品未能達到溶出度規格。FDA表示，工廠設備漏水，用于制造藥物的設備沒有得到充分清潔和維護。

該企業目前召回了多批可注射的醋酸甲羥孕酮以及環丙酸睪酮注射液，且表示將聘請獨立的制造審計員，并暫時停止向美國發貨。

除了藥品安全之外，上述問題還有可能擾亂美國的供應鏈。野村控股分析師估計，僅受影響的Sun Pharmaceuticals Industries的一家工廠就為該企業的美國業務貢獻了 1億~1.5億美元的年銷售額。

FDA已在逐步恢復對海外藥廠的實地探訪。不過，與2019年的1204次審查相比，2022年的海外檢查減少了74%。截至目前，FDA進行了245次此類探訪。根據FDA的數據，需要實地探訪的外國藥廠有一千多家。

“檢查的速度仍遠低于疫情之前。”孟買經紀公司Motilal Oswal Financial Services醫藥分析師曼努漢（Tushar Manudhane）說，隨著實地檢查次數增加，FDA發現更多不利結果的風險“將繼續上升”。

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