當前視點！國內新冠重癥患者少， 小分子藥物研發何去何從

8月2日，河南真實生物研發的新冠小分子抗病毒口服藥阿茲夫定在平頂山正式投產，未來制劑年產量可達30億片。

真實生物創始人王朝陽在投產儀式上透露，阿茲夫定用量為7天一個療程，每天服用5mg，可顯著提高轉陰率。

【資料圖】

上個月，國內有條件批準了真實生物的首個新冠小分子藥物阿茲夫定，但這一消息并未提振市場。此前與真實生物簽署了委托生產協議的奧翔藥業股價，已從今年7月8日收盤的49.5元的高位下跌至8月3日收盤的29.8元，跌幅接近40%；拓新藥業股價也從今年4月超過200元的高位，下跌至8月3日收盤的98元，跌幅超過50%。

真實生物披露的新冠藥物有效性數據信息很少，一組首次給藥后第7天臨床癥狀改善的對比數據顯示，阿茲夫定組的比例為40.43%，安慰劑組比例為10.87%。

業內人士告訴第一財經記者，真實生物的小分子藥物投產后，國家可能會采購一批，作為戰略儲備藥物。目前，除了真實生物以外，作用機制類似的君實生物的新冠抗病毒小分子藥物的臨床也已進入III期階段，但能否獲得審批仍然面臨挑戰。

今年5月23日，君實生物公告稱，該公司與蘇州旺山旺水生物醫藥公司合作開發的抗新冠藥物VV116片對比奈瑪特韋片/利托那韋片（輝瑞PAXLOVID）用于輕中度新型冠狀病毒肺炎早期治療的III期臨床研究達到主要終點，不過也未公布詳細的數據。該研究的主要終點為28天臨床癥狀的持續改善；次要終點包括28天不良事件和嚴重不良事件的發生、新冠病毒轉陰情況、Ct值的變化、CT影像變化等指標。

盡管臨床試驗達到主要終點意味著藥物有希望獲得監管部門的批準，但直到目前，君實生物也沒有披露該藥物審批的更多進展。君實生物港股和A股的股價已經從今年5月中旬的高位回落超過50%。

多位業內人士告訴第一財經記者，國內新冠目前很難找到重癥病人，這給藥物研發帶來不小的挑戰。“以什么樣的指標作為主要療效終點是一個非常實際的問題。”一位臨床專家告訴第一財經記者。

今年5月18日發表在《Emerging Microbes & Infections》雜志上的一項由復旦大學附屬華山醫院張文宏教授團隊的研究結果顯示，在首次核酸檢測陽性5日內使用VV116的非重癥奧密克戎感染患者，其核酸轉陰時間為8.56天，小于對照組的11.13天。有癥狀的患者中，在研究的用藥時間范圍內（首次核酸陽性2-10天）給予VV116，均可以縮短患者的核酸轉陰時間。

早在今年2月，國家藥監局藥審中心（CDE）就制定了《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》，以指導新型冠狀病毒肺炎抗病毒藥物的科學研發和評價，提供可供參考的技術標準。

第一財經記者查閱上述文件，其中特別提到：“對于普通型患者，避免發展為重型/危重型也是治療的目標之一和臨床重點關注內容，可選擇某一時間點的重型/危重型轉化率作為主要療效終點，但應關注相應的統計學考慮以及獲得由臨床意義的研究結果。”

文件還指出，需要設定多個次要終點以支持療效，包括病毒清除時間，耐藥性檢測、是否反彈等。

現在由于奧密克戎變異株的盛行，其致病力有所減弱，發展為重型/危重型或死亡的比例較低，難以觀察到臨床結局方面的改善。對此，CDE在8月1日的一份《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床評價標準的問與答》中表示，對于新冠治療藥物用于輕型/普通型受試者的確證性臨床試驗，可考慮選擇臨床療效指標（在適當的時間內評估至持續臨床恢復的時間）的改善作為主要療效終點，病毒學指標作為關鍵次要療效終點。

對此，一位中科院藥物專家對第一財經記者表示：“藥物研發本來就是要為臨床服務的，如果藥物無法證明可以防重癥，而僅僅是縮短了轉陰的時間，那么重要性也要大打折扣。”

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